异戊酸血症

  

  异戊酸血症（isovaleric acidemia，IVA）为一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）缺乏引起，导致有机酸蓄积及酮体产生，可引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。IVA患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。故一经发现应积极努力配合医生进行及时有效的治疗，避免造成不可挽回的后果。

  2、我国缺少多地区大规模流行病学筛查数据，单中心50万例新生儿血串联质谱筛查数据结果推测我国平均发病率为1/160000。

  本病主要是由于IVD基因突变所致，可通过常染色体隐性遗传的遗传方式遗传给下代。基因突变引起异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏，导致异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积，从而引起一系列的临床表现。

  主要是IVD基因突变所致，已知突变超过45种，包括错义突变、剪切突变、框移突变等。IVD是线粒体内的一种四聚体黄素蛋白，编码该蛋白酶的基因位于染色体15q14-q15，编码394个氨基酸的蛋白。IVD缺陷导致异戊酰辅酶A旁路代谢物聚集引起相应症状。

  本病临床症状常为拒乳、呕吐、反应差、嗜睡，可根据急性型和慢性间歇型的不同表现不同。另外，也有某些IVD基因突变阳性者可无临床症状。

  多在新生儿期起病，出生时正常，出生后1～2周忽然出现拒乳、呕吐、反应差、嗜睡、进行性体重下降、脱水、体温下降、震颤、肌张力减低、惊厥等。若未立即处理可导致昏迷，甚至在数日之内死亡。如果患儿顺利度过急性期的发作，可转为慢性间歇型。

  起病隐匿，仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。常因上呼吸道感染或摄入高蛋白质饮食而诱发，发作呈反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿。绝大部分异戊酸血症慢性间歇型患者精神运动发育正常，但是一些患者会表现为发育延迟和不同程度的智力低下。

  国外报道数例新生儿筛查阳性异戊酸血症病例，IVD基因检出常见突变，但临床并无症状。

  病情严重者可发生脑水肿、出血或继发性感染、智力运动落后、肌肉僵直或抽搐等并发症。

  医生会先给患者进行体格检查，而后会选择性的让患者做血液及尿液常规、血气分析、血糖、氨、肝肾功能、尿液及血液有机酸分析、血液酯酰肉碱谱分析、酶学分析、基因诊断、颅脑CT、MRI等，以明确诊断。

  血液及尿液常规、血气分析、血糖、氨、肝肾功能等检查对病情评估很有帮助，患者常合并代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少。

  正常人血液异戊酰肉碱浓度多低于0.5mol/L，患者血液异戊酰肉碱显著增高，游离肉碱降低，异戊酰肉碱/乙酰肉酸比值增高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。

  患者皮肤成纤维细胞及外周血白细胞异戊酰辅酶A脱氢酶活性下降，为正常的0～13%，残余酶活性与临床严重程度无关。

  颅脑影像学检查可见脑实质萎缩、脑沟扩大、胼胝体变薄、双侧苍白球弥漫性损伤和中脑皮质脊髓束严重损害。CT可见双侧苍白球的弥漫性低密度影，MRI可见苍白球和中脑髓质T1WI低信号，T2WI高信号。

  本病伴有的特征性气味有助于诊断，爆发性代谢性酸中毒、智力低下等是诊断异戊酸血症的重要依据。最后确诊需要化验血和尿中异戊酸增多和证明细胞内异戊酰辅酶A脱氢酶活性消失。异戊酸血症可作产前诊断，在羊水细胞培育以后若有二氧化碳产生减少或有异戊酸的堆积，可诊断胎儿患有异戊酸血症。异戊酸血症相对罕见。大多数症状属于非特异性改变，故该病主要与支链氨基酸代谢异常、尿素循环障碍、线大类疾病鉴别。

  如枫糖尿病，临床表现与异戊酸血症十分类似，为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸无法降解所致，需要血氨基酸和肉碱谱分析，尿有机酸分析做鉴别诊断。

  典型表现为新生儿期高血氨、肝大、抽搐及昏迷。完全酶缺乏时血氨水平大于150mol/L，通常无代谢性酸中毒，但呼吸性碱中毒可继发代谢性酸中毒。

  如MELAS综合征，为全身多系统损害，主要影响肌肉及神经系统，儿童期起病，典型临床表现包括乳酸酸中毒及反复卒中样发作。可通过典型头颅MRI、线粒体基因分析鉴别。

  本病的治疗是急性期时通过药物或者透析治疗等积极纠正机体内环境的异常，控制感染，促进亮氨酸及异戊酰辅酶A代谢物的合成代谢。稳定期时可通过饮食控制，减少异戊酰辅酶A代谢物的来源，以控制疾病的发生。

  在应激情况时，机体蛋白分解代谢会导致内源性的亮氨酸升高及异戊酰辅酶A代谢物增加，治疗的原则是促进合成代谢。并根据患者情况，对代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖及电解质异常进行纠正。积极控制感染，对于昏迷和持续性严重酸中毒患者可应用血液透析治疗。

  1、代谢紊乱未纠正前减少亮氨酸摄入。亮氨酸摄入应减少至日常摄入量的50％，但在限制摄入24小时后应恢复原量以促进蛋白质的合成代谢。

  2、充分应用含葡萄糖和电解质的溶液进行补液，纠正脱水及电解质紊乱，补充热量，必要时应用碳酸氢钠纠正酸中毒。对于代谢性疾病患儿，严禁使用林格氏液。

  3、提高热量摄入，可以摄入糖类。代谢紊乱纠正后，可口服无亮氨酸的氨基酸粉。如果患者不能口服摄入，则需要静脉补充葡萄糖。

  5、急性发作通常由于感染、外伤、手术、饮食变化等原因诱发，故找到并尽可能治疗患儿代谢紊乱的诱因非常重要。

  在稳定期应通过饮食控制减少来自亮氨酸以及其分解产生的异戊酰辅酶A代谢物，但总蛋白和热量必须充足保障正常的生长发育。多数情况下可摄入1.5g/（kgd）的天然蛋白。对那些反复发作的患者才必须限制天然蛋白摄入，并同时补充无亮氨酸的氨基酸粉。由于亮氨酸在促进蛋白合成中的特殊作用，过度限制亮氨酸摄入有几率会使肌肉萎缩等副作用。

  对于无法纠正的代谢性酸中毒、严重的对治疗无反应的高血氨、昏迷、严重的电解质紊乱，可进行透析治疗。

  治疗费用可存在很明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

  预后较好，大部分幸存患者发育正常。然而，约一半新生儿期发病的患者不能存活。

  患者应认识到规范的用药和定期复诊对治疗本病有很重要的作用，同时良好的心态和生活小习惯对治疗本病也有积极作用。

  本病患者多为婴儿或儿童，因疾病不适常有哭闹、烦躁不安、恐惧等表现，此时患儿的亲属，应多陪伴患者，通过做游戏、聊天等方式，缓解患者不良情绪，使患儿积极努力配合医生进行治疗。

  遵医嘱终身服药，不可中途停药换药，以免导致再次发病，观察有无药物不良反应，若有异常需及时就医。

  2、适当进行活动，活动时从小量运动开始，逐渐增加，多做一些利于增加肌肉力量的锻炼，并且长时间坚持锻炼。但需避免高强度运动。

  3、及时清洁污染皮肤及呕吐物，呕吐后用温开水漱口，清洁口腔、洗脸更换被污染的衣物及被褥，以免导致感染。

  定期复查血液中异戊酸肉碱及尿中异戊酸、异戊酸甘氨酸浓度；复查患儿生长发育与智力情况。

  科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

  减少使用富含亮氨酸的食物，如牛肉、羊肉、猪肉、大杏仁、核桃、腰果、大豆、豌豆、绿豆、黑豆等。

  1、对有阳性家族史的夫妇进行基因检测，在备孕前应做必要的遗传咨询；若已经妊娠，应对其胎儿进行产前诊断。

  3、平时注意避开饥饿、长时间高强度运动等刺激，以免该病急性发作。并发其他疾病时，需加强监测，如出见呕吐、食欲缺乏、反应差等情况，应立即就诊。

  3、还可能需血清学等检查，必要时注意检查前一晚10点后禁食，次日空腹抽血检查。

  6、若患者病情严重，可能会出现活动障碍，外出最好有亲友陪同，防止意外情况。