辉瑞新药因患者死亡撤市；诺华与AI制药公司达成百亿合作；乐普生物将迎来收获期共3条快讯

  

  2024年9月25日，辉瑞宣布自愿从全球市场撤回其镰状细胞治疗药物Oxbryta。

  辉瑞此次的撤市决定对镰状细胞社区患者来说是一个“重大打击”。辉瑞官方消息显示，此次的撤市涵盖目前所有获批市场和所有批次的Oxbryta，并将停止所有正在进行的关于Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。

  关于撤市原因，辉瑞指出：现有的临床试验多个方面数据显示，Oxbryta在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险。

  目前EMA正在进行一项关于Oxbryta的调查研究，CHMP建议在调查期间暂停Oxbryta的上市许可，作为预防措施。

  GBT440-032试验（也称为 HOPE Kids 2/NCT04218084）旨在评估Oxbryta对2~15岁SCD患者和中风高危儿童脑动脉血流的经颅多普勒超声测量的影响。该研究招募了来自埃及、加纳、肯尼亚、尼日利亚、阿曼、沙特阿拉伯、美国和英国的 236 名患者。多个方面数据显示，在III期GBT440-032 试验中，接受Oxbryta治疗的患者比未用药时经历了更多的血管闭塞危机（VOC），有8人死亡。

  VOC本就是SCD患者最常见的急性并发症之一。SCD属于遗传性血液疾病，患者的β-肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，导致产生了异常的血红蛋白——镰状血红蛋白（HbS）。HbS进一步导致患者红细胞变形（镰状化）/破坏。这种异常形状的红细胞不仅寿命较短，而且容易堵塞小血管，会导致疼痛、呼吸困难、溶血等多种症状和并发症。

  Oxbryta是 FDA 批准的第一种直接抑制HbS聚合的药物，可通过增加血红蛋白对氧气的亲和力来发挥作用，能够抑制HbS的聚合，进一步达到抑制红细胞变形（镰状化）和破坏的作用。

  另一项GBT440-042试验（也称为RESOLVE/NCT05561140）旨在评估Oxbryta对从巴西、肯尼亚和尼日利亚招募的 88 名 12 岁患者腿部溃疡的影响。该试验的开放标签试验部分发生了 8 例死亡病例。

  此外，还有一项III 期GBT440-038 试验（NCT04188509）也已被暂停。据悉，这项试验旨在评估在早期临床研究中完成治疗的参与者使用Oxbryta长期治疗的安全性和 SCD 相关并发症。

  对于试验中出现的死亡病例，EMA指出：目前没有一点明确的证据说明事Oxbryta 导致了患者死亡。考虑到入组患者大多来自非洲地区，不排除有一部分病例于疟疾等传染性疾病有关。

  目前，FDA也发布了相关公告，警告患者和医疗保健提供者停止戒断，并建议提供者停止开药。已经服用它的患者应该联系他们的医疗保健提供者，讨论另一种治疗方案。

  SCD是一种常染色体显性遗传罕见病。2018年国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，SCD被收录其中。

  SCD在医学文献中的首次描述归功于美国医生James B. Herrick。1910年，Herrick医生在他的论文中报告了一例来自牙买加的20岁患者，该患者的红细胞形态异常，呈现出“镰刀”或“新月”的形状。

  1949年是SCD研究史上的另一个关键节点。那一年，E. Anthony Beet（美国人类遗传学家）和 James V. Neel（英国医生）确定了SCD是一种遗传性疾病，并且是由单一基因突变引起的。他们发现SCD遵循一种常染色体隐性遗传模式，这在某种程度上预示着个体必须从每个父母那里继承一个异常的血红蛋白β链基因才会发展成这种疾病。如果一个人只携带一个异常基因和一个正常基因，那么这个人就是该疾病的携带者，通常不会表现出严重的症状，但可以将这个基因传给下一代。

  1954年，Anthony C. Allison等人在研究中观察到，在疟疾高发地区，镰状细胞特征的发生率相比来说较高，并且携带这种特征的人比没有这种特征的人更能抵抗疟疾感染。自此，医学界开始认识到镰状细胞特征对疟疾具有一定的保护作用。

  SCD通常始于儿童早期，严重程度因人而异，目前主要通过输血、药物等办法来进行治疗。

  羟基脲是首个被FDA批准用于SCD治疗的药物。最初，该药物被研发用于慢性髓性白血病和一些实体瘤的治疗。直到20世纪80年代，研究人员发现这款药能增加胎儿血红蛋白（HbF）的水平，才正式开启了这款药在SCD领域的应用。后经研究证明，羟基脲可大大降低SCD患者的疼痛危机频率和其他并发症。因此，该药物最终在1998年被FDA批准用于SCD的治疗。

  Leerink Partners 分析师认为，哪怕在Oxbryta撤市后，两款基因疗法也不太可能是大部分SCD患者的首选。因为Vertex/CRISPR 和 bluebird 的产品仅限于病情较严重的患者，且费用高昂。

  近日，诺华与AI制药公司Generate:Biomedicines达成了一项超过10亿美元的合作协议，以开发多个适应症的蛋白质疗法。

  今年1月，诺华还与谷歌Alphabet旗下AI制药公司Isomorphic Labs达成超12亿美元合作，利用其AI平台开发三个未公开靶点的小分子疗法。

  而据药智网统计，截至9月底，诺华今年已达成十几笔合作、许可、并购交易，潜在总金额超200亿美元，除了AI制药，诺华还看重了哪些资产？

  Generate成立于2018年，由顶级风投Flagship Pioneering孵化。其专有的生成式AI平台The Generate Platform，将机器学习与高通量实验验证相结合，旨在开启一个可编程生物学的新时代。

  根据协议条款，此次合作将结合The Generate Platform与诺华在靶点生物学、生物制剂开发和临床开发方面的专业相关知识和能力，以更快的速度开发新的治疗方法。合作的靶点数量及治疗领域尚未披露。

  诺华将向Generate支付总计6500万美元的预付款，其中1500万美元用于购买Generate的股权。此外，Generate还将获得超过10亿美元的里程碑付款，以及分层版税。

  除了与诺华合作，此前2022年，Generate与安进公司达成了一项价值高达19亿美元的协议，以开发5个临床靶点的蛋白质疗法。一年后，安进又扩大和Generate的合作，选择加入第6个靶点。

  目前，Generate已搭建丰富的管线，涵盖免疫学、肿瘤学和传染病学多个疾病领域。其中两个候选药物已进入临床阶段：

  Generate其他在研管线还有一种针对非小细胞肺癌的双特异性药物，针对实体瘤的CAR-T疗法，以及未公开的ADC疗法等，公司表示计划在未来两年内将另外四到五个管线推进到临床试验阶段。

  诺华在2023年剥离山德士（Sandoz）后，已转型为一家纯粹的创新药企。

  在新的定位中，诺华专注于四个核心治疗领域：心血管-肾脏-代谢、免疫学、神经科学和肿瘤学。

  在技术平台上，诺华除了传统的化药与生物药平台，还全力发展New Modality（新型疗法）平台，最重要的包含：RLT(放射性配体疗法)、基因和细胞疗法和xRNA疗法。

  根据药智网统计，2019年至今年9月底，诺华BD总金额已超600亿美元，仅今年交易总金额就已超200亿美元。

  从药物类型来看，诺华正大力押注新兴平台，尤其是放射性配体疗法和xRNA疗法，以及AI平台。

  2019年，诺华斥资97亿美元收购The Medicines Company，获得其核心产品Leqvio。2020年，Leqvio年获FDA批准上市，目前该药已在美国、欧盟、中国等全球70个国家获批。凭借优异的疗效和给药优势，Leqvio上市后快速放量，诺华预计其年销售峰值将达30亿美元。

  有了Leqvio的成功经验，诺华在过去两年针对xRNA疗法进行了多次交易，先后与Alnylam、DTx Pharma、lonis、舶望制药、Borealis Biosciences等公司达成合作，交易总金额近60亿美元，扩大其在xRNA领域的管线。

  在肿瘤领域，诺华错过了PD-1疗法，在大热的ADC领域也无功而返，但却在RLT（放射性配体治疗、核药）领域独辟蹊径，成果喜人。

  诺华目前已有Lutathera和Pluvicto两款RLT产品上市，且都处于快速放量阶段。

  诺华看好RLT疗效好、副作用较低的优点，大力布局该领域，近两年已达成4起并购或合作交易，总金额近70亿美元，先后与Bicycle、3BP、PeptiDream达成合作，又收购了Mariana Oncology，扩大放射性药物布局。

  过去几年，诺华凭借心血管王牌产品Entresto（诺欣妥）、多发性硬化症治疗药物Kesimpta、自免药物Cosentyx（可善挺）、乳腺癌治疗药物Kisqali等多款畅销药，创新药业绩实现持续增长。

  根据诺华2024Q2财报，其放射性配体疗法Pluvicto在Q2销售额达到3.45亿美元，同比增长44%；小核酸药物Leqvio Q2销售额1.82亿美元，同比增长134%。

  不过，目前New Modality的市场规模尚处于起步阶段，相较于PD-1抑制剂、GLP-1受体激动剂等市场宠儿，其影响力尚显逊色，难以相提并论。

  但好在这一领域的竞争也比较小。而且随着诺华在这些前沿领域的持续深耕与投入，其正逐步构建起行业内的领头羊，有望在未来形成稳固的市场垄断地位，为诺华带来可观的收入。

  众所周知，PD-1是驱动中国头部创新药企崛起的核心动能，作为后来者的乐普生物，虽然PD-1产品普特利单抗的市场占有率较低，但依然成功在PD-1红海占领一席之地。

  如今ADC已经接过了PD-1的热棒，作为国内拥有ADC管线最多的企业，乐普生物的ADC研发进展值得期待，近期，终于迎来重磅喜讯。

  首款ADC即将撞线日，乐普生物宣布旗下MRG003用于二线或以上治疗鼻咽癌的上市申请获得NMPA受理，同时，此次上市申请也被纳入优先审评，有望加速获批上市；此前，FDA 也曾授予MRG003 孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定，用来医治复发性或转移性鼻咽癌。

  MRG003进行了差异化设计，由抗EGFR人源化单抗JMT101与细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通过可裂解的连接子VC-PAB偶联而成。JMT101是一种重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体，体外研究显示JMT101与人EGFR的亲和力约为西妥昔单抗的7倍；JMT101与西妥昔单抗具有相似的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。

  ADC为乐普生物重点布局的方向，旗下共有7款ADC新药处于临床阶段，MRG003不仅是乐普生物进展最快的ADC产品，也是全世界内进展最快的EGFR ADC药物，MRG003的申报上市意味着乐普生物的ADC管线即将进入收获期。

  2018年，乐普生物通过快速收购完成管线的搭建，四年的时间，实现IPO，又于2022年11月在火热的PD-1市场推出第一款商业化产品普特利单抗，并依靠普特利单抗在上市首个完整年度（2023年）的1.01亿元收入，完美实现的亏损的大幅收窄。

  根据2024H1最新半年报数据，乐普生物总营收1.33亿元，主要收入依然来自PD-1普特利单抗，上半年卖出9480万元，较2023年同期增长115.4%，虽然目前普特利单抗正处在快速爬坡放量阶段，但是寻找普特利单抗之外的第二大业绩增长引擎也是乐普生物的必修课。

  作为即将撞线，确实有不错的潜力，主要因为首发适应症复发性或转移性鼻咽癌的未来市场发展的潜力及其本身优秀的临床数据。

  WHO 2020年公布的多个方面数据显示，全世界内新增确诊鼻咽癌患者133354例，死亡80008例，其中中国新增诊断62444例鼻咽癌患者，占全球46.8%。我国是鼻咽癌新发患者最多的国家。

  目前国内一、二线万人，若按每年新增鼻咽癌患者2.3万计算（5.1万-2.8万），3年后鼻咽癌患者存量总人数将超27万。我国约80%鼻咽癌患者EGFR呈阳性，MRG003最适配的潜在用药人群约21.6万人。假设MRG003 定价年费15万，MRG003渗透率峰值10%，那么MRG003潜在销售峰值将有32.4亿。而且鼻咽癌青壮年患者偏多，患者接受付费治疗的意愿更强烈，粗略预计MRG003鼻咽癌适应症实际销售峰值或在15亿-20亿之间。

  另外，临床数据上，MRG003的表现十分亮眼，根据去年ESMO会议上公布的治疗鼻咽癌IIa期临床最新数据，MRG003的鼻咽癌适应症相关2.0mg/kg和2.3mg/kg两个剂量组的平均ORR达到50%以上。当前临床上鼻咽癌的前线治疗以化疗、免疫治疗为主，ORR一般在20-30%之间；现行CSCO指南一线鼻咽癌I级推荐方案是特瑞普利单抗和卡瑞丽珠单抗，其中特瑞普利单抗治疗后线%，卡瑞利珠单抗ORR 28.2%，ORR也不及30%。

  相比之下，MRG003单药有显著优势，不仅如此，MRG003联合PD-1（普特利单抗）治疗的有效性也会高于目前指南一线+化疗的方案，有望代替PD-1联合化疗用于一线鼻咽癌治疗。

  与此同时，MRG003头颈鳞癌适应症也正在开展III期临床试验。从乐普生物公布的临床研究数据分析来看，头颈鳞癌适应症的MRG003-004研究中，2.3mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为43%和86%，ORR、持续缓解时间也较为突出，目前国内暂时没有治疗头颈鳞癌的ADC药物，MRG003头颈鳞癌适应症同样具备较大的商业化潜力。

  另一方面，从靶点竞争格局上看，除了MRG003，EGFR ADC赛道进展最快的只有石药集团的CPO301，已在国内进入Ⅲ期临床，不过首发适应症是针对非小细胞肺癌，其余的国内在研EGFR ADC多处于IND及临床前，且研发方向多是非小细胞肺癌适应症，与MRG003无直接竞争，也就是说，MRG003如若顺利获批上市，将获得较长的市场独占期。

  总之，MRG003颇有出道即“王”的底气，是乐普生物妥妥的第二业绩增长引擎。

  ADC作为新一代的药物，2019年后，如雨后春笋般接连获批上市，2021年荣昌生物爱地希的获批上市标志着国产ADC创新药开发也迎来里程碑，之后中国企业在ADC赛道的研发热火朝天地推进着。

  除了MRG003，乐普生物管线款ADC产品，不仅针对当下ADC的主流靶点，其差异化设计也颇有看点。

  MRG002是一款HER2靶向ADC候选物，目前已进入临床试验Ⅲ期，其单药差异化布局的适应症为存在肝转移的HER2阳性乳腺癌，存在严重未满足的临床需求，除了单药，乐普生物还探索MRG002+普特利单抗治疗HER2表达实体瘤的研究，目前进入II期试验。适应症的差异化布局以及与联合PD-1用药的探索，都有意避开HER2 ADC在国内的内卷，为后期创造更多的突围空间。

  CMG901治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的I期临床多个方面数据显示，3个剂量组中，所有受试者都接受过至少一线治疗。可评估患者的客观缓解率33%，疾病控制率70%，初步证实了Claudin 18.2 ADC药物在Claudin 18.2阳性晚期胃癌的卓越疗效。去年CMG901启动治疗晚期/转移性胃及胃食管结合部腺癌的III期临床试验，是全球第二款启动III期临床的Claudin 18.2ADC。

  此外，MRG004A（TF-ADC）是国内首款，进度全球第二的TF-ADC，正处于临床Ⅱ期；MRG001（CD20-ADC）全球进度领先，也处于Ⅱ期阶段。

  从3年亏损21亿到2023年亏损缩减96.8%，近几年乐普生物依靠PD-1及ADC一路稳扎稳打，在医药资寒冬下，自信从容向前。